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威尼斯欢乐娱人城1099在Trends in Cell Biology发表特邀综述文章
发布时间:2022-09-10   作者:


近日,云南大学威尼斯欢乐娱人城1099陈大华教授和中国科学院动物研究所孙钦秒研究员受邀在Cell Press细胞出版社期刊Trends in Cell Biology发表了题为“Argonaute-dependent ribosome-associated protein quality control”的综述。该论文全面总结了核糖体相关蛋白质量控制(ribosome-associated protein quality control, RQC)途径的具体过程和分子机理,系统归纳了ArgonauteAGO)蛋白在miRNA介导的基因沉默途径中的功能,并对内质网上定位的AGO蛋白,在RQC途径与miRNA介导的基因沉默途径偶联过程中,作为桥联蛋白的功能与机制进行了深入的讨论,提出了Argonaute蛋白依赖的核糖体相关蛋白质量控制系统的新概念。

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基因表达是遗传信息从DNA传递到蛋白质的生物学过程,主要包括DNA的转录和mRNA的翻译,转录是遗传信息从DNA转移到RNA的过程,而翻译是RNA信息流向蛋白质的过程。基因表达的调控即对从DNA到蛋白质的生物学过程的调节和控制。真核细胞在转录、转录后、翻译以及翻译后多个层次上进化出一系列机制来调控基因的表达。AGO/miRNA介导的基因沉默和泛素介导的蛋白质量控制 (protein quality control, PQC) 分别是转录后以及翻译后水平基因表达调控的两种重要机制。细胞受到外界信号刺激时,通过这些保守的机制来改变基因表达的状态,从而维持细胞的稳态。AGO/ miRNA介导的基因沉默和PQC的调控异常,会导致多种疾病甚至肿瘤的发生。

内质网(endoplasmic reticulumER)作为细胞内富含核糖体的细胞器,是分泌蛋白和膜蛋白的翻译的重要场所。当细胞处于应激状态时,AGO/ miRNA介导的基因沉默以及RQC会在ER上同时发生。我们先前的研究发现,这两种基因表达的调控方式可以通过ER定位的AGO蛋白进行偶联。AGO蛋白通过与磷脂PI(4,5)P2的互作,在ER上发生相变,招募E3泛素连接酶Ltn1,从而调控RQC过程中新生肽的泛素化,实现基因表达的精密调控。

AGO蛋白调控新生多肽泛素化的发现扩展了我们对AGO蛋白的认知。AGO蛋白除了可以通过miRNA靶向mRNA外;还可以协同Ltn1降解细胞内非必需的蛋白产物。AGO蛋白这一新功能的发现,引申出了一个重要的科学问题:即AGO蛋白如何通过Ltn1来调控新生多肽的泛素化?

Ltn1作为新生多肽泛素化的E3泛素连接酶,同时与AGO蛋白存在相互作用;AGO蛋白作为miRNA/RISC的核心效应蛋白,也参与Ltn1介导的新生多肽泛素化。这些结果表明,可能存在一种AGO蛋白依赖的RQC

之前已有研究表明,AGOs/miRNAs和核糖体停滞之间存在联系。当AGO/RSIC结合在mRNA的编码区时,直接导致核糖体停滞。在植物中,有许多miRNAs靶向编码区,但只有少数miRNA结合位点可导致核糖体停滞,表明miRNA介导的核糖体停滞可能还需要其他因素参与。最新的研究发现,双链RNA结合蛋白SGS3AGO/RISCmiRNA3‘ 端直接相互作用,引起核糖体停滞,进而促进靶标mRNA的切割,导致更过次级siRNA的产生。在动物中,FMRP作为核糖体相关的RNA结合蛋白(RNA binding proteinRBP),可与AGO结合,参与翻译抑制。有报道称在小鼠大脑组织中,FMRP蛋白会结合到其靶mRNA的编码区,导致核糖体停滞。mRNA3’-UTR是调控其翻译效率、稳定性和亚细胞定位的关键元件,它们可以通过与不同的RBP相互作用,实现多种调控功能。在AGO依赖的RQC中,AGO靶向的mRNA3’-UTRAGO依赖的RQC中可能发挥重要的作用。

基于以上研究进展以及我们对AGO蛋白调控新生多肽泛素化功能的发现,我们提出了AGO蛋白依赖的核糖体相关蛋白质量控制系统的新概念(图1)。AGO蛋白通过与RBP作用,导致核糖体停滞,或招募Ltn1到核糖体的60S亚基上,参与RQC的调控。

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1 AGO蛋白调控RQC的潜在机制